Düşükler

Bir gebeliğin kaybı çiftler için çok travmatik bir deneyim olabilir. Çalışmalar, gebelik kaybı yaşayan kadınların beşte birinden fazlasının kaygı ve depresyon belirtileri gösterdiğini göstermektedir. Tek bir gebelik kaybının bu kadar travmatik etkileri olabilirken, tekrarlayan gebelik kaybı (RPL) yıkıcı psikolojik etkilere sahip olabilir.

Tekrarlayan düşük, tekrarlayan gebelik kaybı olarak da bilinir ve genellikle 20. gebelik haftasından önce iki veya daha fazla ardışık gebelik kaybının meydana gelmesi olarak tanımlanır. Bu olgu üreme çağındaki kadınların yaklaşık 1-2%'sini etkiler ve önemli fiziksel ve duygusal sonuçlar taşır (Amerikan Üreme Tıbbı Derneği Uygulama Komitesi, 2012). Genellikle rastgele kromozomal anormalliklere bağlanan izole düşüklerin aksine, tekrarlayan düşükler altta yatan patolojilerden kaynaklanma olasılığı daha yüksektir. Ele alınması gereken ilk şeylerden biri hastanın düşüklerini yaşadığı zamandır. Farklı gebelik dönemlerinde yaşanan düşükler farklı faktörleri gösterebilir. Bu nedenleri anlamak, etkilenen çiftler için etkili yönetim ve desteği yönlendirmeye yardımcı olur.

Tekrarlayan gebelik kayıplarına bağlanabilen bir dizi yerleşik faktör olmasına rağmen, tekrarlayan gebeliklerin neredeyse yarısının nedenleri hala bir gizem olarak kalmaktadır. Otoimmün faktörler, hormonal sorunlar ve kan pıhtılaşma sorunları birlikte bilinen tüm nedenlerin neredeyse 70%'sini oluşturmaktadır. Bu nedenle, bir kadın bir dizi düşük yaşadığında, test için başlangıç noktası genellikle bu üç alandan birini içerir.

Ardışık Düşüklerin Arkasındaki Nedenler

Aşağıdaki nedenlerin (belirli bir sıraya göre değil) tekrarlayan gebelik kayıplarında rol oynadığı bilinmektedir:

1Genetik Faktör

Tüm düşüklerin %2-5'ini genetik nedenler oluşturur. Genetik nedenler arasında kromozomal anormallikler, düşüklerin önde gelen genetik nedenidir ve genetik nedenlerle oluşan erken gebelik kayıplarının yaklaşık -60%'sini oluşturur. Bu anormallikler hem sayısal hem de yapısal kromozomal kusurları içerir.

A. Aneuploidi

Aneuploidi, anormal sayıda kromozom, düşüklerin en yaygın nedenlerinden biridir. Trizomi (fazladan bir kromozomun varlığı), özellikle 16, 21 ve 22 numaralı kromozomların trizomileri olmak üzere en sık görülen aneuploididir. Monozomi X (Turner sendromu) de düşükler arasında yaygındır ancak ilk trimesterden sonra nadiren yaşayabilir (Hassold & Hunt, 2001). Aneuploidiler genellikle gametlerde hücre bölünmesi sırasında kromozomların doğru şekilde ayrılmaması ve anormal kromozomal içeriğe sahip embriyolara yol açan bir süreç olan meiotik nondisjunction nedeniyle oluşur (Nagaoka ve ark., 2012).

B. Yapısal Kromozomal Anormallikler

Translokasyonlar, inversiyonlar ve delesyonlar gibi yapısal kromozomal anormallikler de tekrarlayan düşüklere katkıda bulunur. Translokasyonlar, kromozom segmentleri homolog olmayan kromozomlar arasında yeniden düzenlendiğinde meydana gelir. Net bir genetik materyal kazanımı veya kaybıyla sonuçlanmayan dengeli translokasyonlar bireyi etkilemeyebilir ancak yeniden düzenlenen kromozomlar embriyo gelişimini bozarsa düşüklere yol açabilir (Stephenson ve ark., 2002). Ebeveyn karyotip analizi, tekrarlayan gebelik kaybı olan çiftlerde sıklıkla yapısal anormallikleri ortaya çıkarabilir.

C. Genetik Sendromlar ve Tek Gen Mutasyonları

Kromozomal anormallikler önemli olmakla birlikte, tek gen mutasyonları veya genetik sendromlar da düşük riskini artırabilir.

C1. Kalıtsal Genetik Sendromlar

Otozomal resesif veya otozomal dominant sendromlar dahil olmak üzere kalıtsal genetik durumlar gebelik kaybına katkıda bulunabilir. Örneğin, Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthus Inversus sendromuyla ilişkili FOXL2 genindeki mutasyonlar, düşük riskini artırarak yumurtalık disfonksiyonuna yol açabilir (Crisponi ve diğerleri, 2001).

C2. Trombofili ile İlişkili Gen Mutasyonları

Trombofili veya kan pıhtılaşmasında artışa neden olan belirli gen mutasyonları düşüklerle ilişkilendirilmiştir. F5 (Faktör V Leiden) ve F2 (protrombin) gibi genlerdeki mutasyonlar plasentada anormal kan pıhtılaşmasına yol açarak kan akışını bozabilir ve sonuçta düşükle sonuçlanabilir (Rey ve ark., 2003). Trombofili çok faktörlü bir durum olmasına rağmen, genetik yatkınlık bazı tekrarlayan gebelik kayıplarında katkıda bulunan bir faktördür.

D. Epigenetik Faktörler ve Ebeveyn Yaşı

Epigenetik değişiklikler, DNA dizisinde değişiklik içermeyen gen ifadesindeki kalıtsal değişiklikler de düşük riskine katkıda bulunur. Örneğin, DNA metilasyon hataları embriyo içindeki gen ifadesini bozabilir ve bu da gelişimsel durmaya ve düşüklere yol açabilir.

D1. Ebeveyn Yaşı

İleri anne ve baba yaşları, öncelikle zamanla germ hücrelerinde mutasyon birikimi nedeniyle artan genetik anormallik riskleriyle ilişkilidir. 35 yaş üstü kadınların kromozomal hatalara sahip oosit üretme riski daha yüksektir ve bu da düşüklere yol açar (Hassold & Chiu, 1985). Benzer şekilde, ileri baba yaşı, anormal embriyo gelişimi nedeniyle düşük riskini artırabilen spermdeki DNA parçalanmasıyla ilişkilendirilmiştir (Kumar ve diğerleri, 2012).

D2. Baskılama Bozuklukları

Belirli genlerin köken ebeveyne özgü bir şekilde ifade edildiği baskılama bozuklukları, düşük riskiyle bağlantılıdır. Baskılamadaki hatalar, düşüklere veya olumsuz gebelik sonuçlarına yol açabilen Prader-Willi sendromu veya Angelman sendromu gibi bozukluklara yol açabilir (Chong & Hutchinson, 2000).

Genomik teknolojilerdeki ilerlemeler, düşüklerin genetik nedenlerinin anlaşılmasını büyük ölçüde artırmıştır. Yüksek verimli dizileme, kromozomal mikrodizi analizi (CMA) ve implantasyon öncesi genetik test (PGT), embriyoların ve ebeveynlerin ayrıntılı kromozomal ve genetik analizine olanak tanır.

1. Kromozomal Mikrodizi Analizi (CMA)
CMA, düşük dokusunda kromozomal anormallikleri tespit etmek için birincil test olarak birçok klinikte karyotiplemenin yerini almıştır. Bu teknoloji, geleneksel karyotiplemenin gözden kaçırabileceği submikroskopik kromozomal dengesizlikleri tespit ederek açıklanamayan düşüklerin nedenlerine ilişkin içgörü sağlar (Reddy ve diğerleri, 2012).

2. Yeni Nesil Dizileme (NGS)
NGS, düşük yapmaya katkıda bulunan tek gen mutasyonlarının ve küçük ölçekli genetik anormalliklerin tanımlanmasını kolaylaştırmıştır. Ayrıca erken gebelik kaybıyla ilişkili yeni genlerin keşfedilmesine yardımcı olmuş ve genetik nedenlere ilişkin daha fazla içgörü sağlamıştır (Xu ve diğerleri, 2020). Hastalar çoklu gebelik kaybı yaşadıklarında, NGS testi içeren bir IVF döngüsü çok etkili bir araç haline gelir. Bu yalnızca tekrarlayan düşükler için yapılmaz, aynı zamanda tekrarlayan IVF başarısızlıkları için de etkili bir araçtır.

2. Anatomik Anormallikler

Üreme yolundaki yapısal anomaliler implantasyonu bozabilir, normal fetal gelişimi bozabilir veya plasenta yetersizliğine yol açabilir ve bunların hepsi istenmeyen bir düşük olayına katkıda bulunabilir. Anatomik anormalliklerin tüm düşüklerin %'sine katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir.

• Doğuştan Rahim Anomalileri: Septat, bikornuat veya unikornuat uterus gibi uterus malformasyonları düşük riskini artırabilir. Lifli bir septumun uterus boşluğunu böldüğü septat uterus, özellikle yüksek düşük oranlarıyla ilişkilidir. Septum, implante edilen embriyoya yeterli kan akışını destekleyemeyebilir ve bu da plasenta yetersizliğine ve gebelik kaybına yol açabilir (Grimbizis ve ark., 2001). Septumun cerrahi olarak düzeltilmesinin gebelik sonuçlarını iyileştirdiği gösterilmiştir.

• Edinilmiş Rahim Anormallikleri: Miyomlar (özellikle uterus boşluğunu bozan submukozal miyomlar) ve intrauterin yapışıklıklar (genellikle önceki ameliyatlar veya enfeksiyonlar sonucu oluşan uterus içindeki yara izi) gibi durumlar implantasyona veya fetal gelişime müdahale edebilir. Bu yapılar uterus boşluğunun şeklini bozabilir, alanı daraltabilir ve gelişmekte olan embriyoya giden kan akışını sınırlayabilir, böylece düşük riskini artırabilir (Saravelos ve diğerleri, 2008).

3. Endokrin Bozuklukları (Hormonal Sorunlar)

Endokrin anormallikleri, öncelikle hormonal denge ve uterin alıcılığı üzerindeki etkileri nedeniyle tekrarlayan gebelik kaybına iyi belgelenmiş katkıda bulunur. Hormonal sorunların tekrarlayan düşüklerin 15-20%'sinde rol oynadığı bilinmektedir.

• Polikistik Over Sendromu (PKOS): PCOS, düzensiz yumurtlama, hiperandrojenizm ve insülin direnci ile karakterize yaygın bir endokrin bozukluğudur. PCOS'lu kadınlarda yüksek insülin seviyeleri, zayıf endometrial gelişime yol açabilir ve erken gebelik kaybına katkıda bulunabilir (Boomsma ve ark., 2006). Dahası, PCOS ile ilişkili hormonal dengesizlik luteal fazı (endometriyumun embriyo implantasyonuna hazırlandığı yumurtlamadan sonraki dönem) bozabilir ve potansiyel olarak implantasyon için yetersiz bir uterus ortamına yol açabilir.

• Luteal Faz Defekti: Yumurtlamadan sonra korpus luteum tarafından üretilen progesteron tarafından düzenlenen luteal faz, implantasyon ve erken embriyo desteği için optimum bir endometrial ortamın sürdürülmesi açısından kritik öneme sahiptir. Luteal faz defekti olarak bilinen progesteron üretimindeki eksiklik, yetersiz endometrial hazırlığa yol açarak implantasyonu bozabilir ve düşük riskini artırabilir.

• Tiroid Hastalıkları: Tiroid fonksiyonu gebeliğin sürdürülmesinde önemli bir rol oynar. Hipotiroidizm (az çalışan tiroid), özellikle fetüsün anne tiroid hormonlarına güvendiği ilk trimesterde fetal gelişim için gerekli olan tiroid hormonlarının yetersiz üretimine yol açabilir. Ötiroid kadınlarda bile (normal tiroid fonksiyonu), tiroid otoantikorlarının, özellikle tiroid peroksidaz (TPO) antikorlarının varlığı, düşük riskinin 2-3 kat artmasıyla ilişkilidir (Thangaratinam ve ark., 2011). Bu antikorlar anne bağışıklık sistemini etkileyerek uterus ortamını bozabilir.

4. İmmünolojik Faktörler

Bağışıklık sistemi, fetüs genetik olarak anneden farklı olduğundan gebeliği desteklemek için uyum sağlamalıdır. Bu uyumdaki bozulmalar düşükle sonuçlanabilir.

• Antifosfolipid Sendromu (APS): APS, lupus antikoagülanı ve antikardiyolipin antikorları gibi antifosfolipid antikorlarının varlığıyla karakterize bir otoimmün durumdur. Bu antikorlar, plasentadakiler de dahil olmak üzere kan damarlarında pıhtı oluşumu riskini artırır. Plasental pıhtılar, fetüse oksijen ve besin iletimini azaltarak düşükle sonuçlanır. APS, tekrarlayan gebelik kaybının iyi belgelenmiş bir nedenidir ve yönetimi genellikle antikoagülasyon tedavisini içerir (Rai ve ark., 2005).

• Doğal Katil (NK) Hücre Anormallikleri: NK hücreleri erken gebelikte rol oynar ve plasental gelişime yardımcı olur. Yüksek NK hücresi seviyeleri veya anormal NK hücresi fonksiyonunun tekrarlayan düşüklere katkıda bulunduğu varsayılmaktadır, çünkü aşırı aktif NK hücreleri plasental hücrelere saldırabilir. Ancak, NK hücrelerinin düşükteki kesin rolü hala tartışılmaktadır ve NK hücre modülasyonunun gebelik sonuçlarını iyileştirip iyileştirmediğine dair çelişkili kanıtlar vardır (Quenby ve diğerleri, 2009).

5. Trombofilik Bozukluklar

Kalıtsal trombofililer, bireyleri anormal kan pıhtılaşmasına yatkın hale getiren ve hamilelik sırasında olumsuz etkilere yol açabilen genetik durumlardır.

• Faktör V Leiden Mutasyonu: Bu mutasyon, önemli bir antikoagülan olan aktive protein C'ye karşı dirence yol açarak hiperkoagülabilite durumuna neden olur. Gebelik sırasında bu mutasyon plasenta trombozuna (plasentada pıhtı oluşumu) yol açabilir, fetal oksijen ve besin tedarikini bozabilir ve özellikle ikinci trimesterde düşükle sonuçlanabilir (Preston ve ark., 2002).

• Protrombin Gen Mutasyonu: Bu mutasyon aynı zamanda hiperkoagülabilite durumunu teşvik ederek plasenta kan pıhtısı riskini artırır. Bu mutasyona sahip kadınların, özellikle hamileliğin son dönemlerinde düşük yapma riski daha yüksektir.

• Protein C ve S Eksiklikleri: Protein C ve S doğal antikoagülanlardır. Bu proteinlerdeki eksiklikler, plasentanın işlevini tehlikeye atabilen pıhtı oluşumunun artmasına neden olur. Ancak, trombofililer ile erken düşükler arasındaki bağlantı tartışmalı olmaya devam etmektedir ve bazı çalışmalar bunların geç gebelik komplikasyonlarıyla daha alakalı olduğunu ileri sürmektedir (Lockwood, 2002).

6. Yaşam Tarzı ve Çevresel Faktörler

Gebelik sonuçlarını etkileyebilecek birkaç değiştirilebilir yaşam tarzı faktörü vardır.

• Sigara içmek: Sigara dumanındaki nikotin ve diğer toksinler, rahim kan akışını bozarak embriyo gelişimini bozabilecek ve düşük riskini artırabilecek hipoksik (düşük oksijenli) bir ortam yaratır. Sigara içmek, muhtemelen tütünden kaynaklanan oksidatif stres nedeniyle embriyoda kromozomal anormallik riskinin daha yüksek olmasıyla ilişkilidir (Green ve diğerleri, 2007).

• Alkol ve Kafein Alımı: Aşırı alkol tüketimi, düşük yapmaya katkıda bulunabilen fetal toksisite ile ilişkilidir. Yüksek kafein alımı (genellikle günde 200-300 mg'ın üzerinde) muhtemelen gebeliği destekleyen kardiyovasküler ve hormonal sistemler üzerindeki etkilerinden dolayı düşük riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir (Ford & Schust, 2009).

• Obezite: Obezite, hormonal dengesizlikler, artan insülin direnci ve kronik düşük dereceli inflamasyon nedeniyle daha yüksek düşük riskiyle ilişkilidir. Obezite ayrıca başarılı implantasyon ve gebeliğin sürdürülmesi için çok önemli olan endometriyal alıcılığı da bozabilir (Metwally ve ark., 2008).

7. Enfeksiyonlar

Bazı enfeksiyonlar, fetal dokulara zarar veren veya maternal-fetal arayüzü bozan inflamatuar tepkilere neden olarak düşük riskini artırabilir. Enfeksiyöz nedenlerin aktif fazda sıklıkla gebelik kaybına neden olma olasılığı yüksek olsa da, bazı enfeksiyonlar tekrarlayan düşükler için bir faktör olabilecek kronik sorunlara neden olabilir:

• Chlamydia trachomatis ve Ureaplasma urealyticum: Bu bakteriler, rahim iç tabakasının iltihabı olan kronik endometrite neden olabilir ve bu da implantasyonu bozabilir veya plasentanın işlevini bozarak düşükle sonuçlanabilir. Bu bakterilerle kronik enfeksiyon, olumsuz gebelik sonuçlarıyla ilişkilendirilmiştir ancak bunları özellikle tekrarlayan düşüklerle ilişkilendiren kanıtlar karışıktır (Baud ve ark., 2008).

• Sitomegalovirüs (CMV): CMV, annenin hamilelik sırasında enfekte olması durumunda fetüse geçebilen bir herpes virüsüdür. Fetal CMV enfeksiyonu, özellikle enfeksiyon hamileliğin erken döneminde meydana geldiğinde gelişimsel anormalliklere yol açabilir ve düşük riskini artırabilir. Bu, enfeksiyonun aktif fazında bir sorun olma olasılığı yüksektir.

8. Açıklanamayan Nedenler

Tekrarlayan düşüklerin yaklaşık yarısı, kapsamlı değerlendirmelere rağmen açıklanamamaktadır. Açıklanamayan tekrarlayan düşükler, mevcut tanı testlerinin tespit edemediği bağışıklık, genetik veya hormonal fonksiyondaki ince anormallikleri içerebilir. Ek olarak, birçok vakada çok faktörlü nedenler olasıdır ve birden fazla sistemdeki küçük anormallikler toplu olarak gebelik kaybına katkıda bulunur (Coomarasamy ve ark., 2014). Bazı vakalarda, bilinen bir neden olmasa bile, belirli profilaktik önlemler alınabilir ve bu önlemlerle olumlu sonuçlar gözlemliyoruz; bu da belirli sorunlar laboratuvarlarda görünmese bile, yine de antikoagülan, kortikosteroidler, antibiyotikler ve diğer profilaktik önlemlere yanıt verebileceklerini göstermektedir.


Referanslar

• Baud, D., Regan, L. ve Greub, G. (2008). Olumsuz gebelik sonuçlarında Klamidya ve Klamidya benzeri organizmaların ortaya çıkan rolü. Bulaşıcı Hastalıklar Hakkında Güncel Görüş, 21(1), 70-76.
• Boomsma, CM, Fauser, BC ve Macklon, NS (2006). Polikistik over sendromlu kadınlarda gebelik komplikasyonları. Üreme Tıbbı Seminerleri, 24(1), 35-43.
• Chong, S. ve Hutchinson, W. (2000). Genomik baskının gelişim ve hastalıktaki rolü. Lancet, 355(9197), 2117–2122.
• Coomarasamy, A., ve diğerleri (2014). PROMISE denemesi: tekrarlayan düşüklerde progesteronun etkileri. Sağlık Teknolojisi Değerlendirmesi, 18(40), 1-70.
• Crisponi, L., Deiana, M., Loi, A., ve diğerleri (2001). Varsayılan çatal başlı transkripsiyon faktörü FOXL2, blefarofimozis/ptozis/epikantus inversus sendromunda mutasyona uğrar. Doğa Genetiği, 27(2), 159–166.
• Ford, HB ve Schust, DJ (2009). Tekrarlayan gebelik kaybı: etyoloji, tanı ve tedavi. Kadın Hastalıkları ve Doğum İncelemeleri, 2(2), 76-83.
• Grimbizis, GF, ve diğerleri (2001). Uterin malformasyonları ve histeroskopik tedavi sonuçları. İnsan Üreme Güncellemesi, 7(2), 161-174.
• Green, KA, ve diğerleri (2007). Sigara ve düşük: sistematik bir inceleme. Tütün Kontrolü, 16(2), 120-124.
• Hassold, T., ve diğerleri (2007). İnsan aneuploidisinin kökeni. İnsan Moleküler Genetiği, 16(R2), R203-R208.
• Kumar, N., Singh, AK ve Yadav, P. (2012). Erkek kısırlığı: Genetik yönlere genel bakış. Lisansüstü Tıp Dergisi, 58(3), 243–249.
• Lockwood, CJ (2002). Endometrial kanamanın mekanizmaları. Menopoz, 9(6), 411-417.
• Metwally, M., ve diğerleri (2008). Obezitenin kadın üreme fonksiyonu üzerindeki etkisi. Obezite İncelemeleri, 9(5), 456-468.
• Nagaoka, SI, Hassold, TJ ve Hunt, PA (2012). İnsan aneuploidisi: Asırlık bir soruna ilişkin mekanizmalar ve yeni bakış açıları. Nature Reviews Genetics, 13(7), 493–504.
• Amerikan Üreme Tıbbı Derneği Uygulama Komitesi. (2012). Kısırlık ve tekrarlayan gebelik kaybı tanımları. Kısırlık ve Kısırlık, 98(3), 1-2.
• Preston, FE, ve diğerleri (2002). Trombofili olan kadınlarda artmış fetal kayıp. Lancet, 356(9225), 270-273.
• Quenby, S., ve diğerleri (2009). Tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda pre-implantasyon endometrial lökositler. İnsan Üremesi, 14(8), 2386-2391.
• Rai, R., ve diğerleri (2005). Tekrarlayan düşüklerde antifosfolipid antikorları. İnsan Üremesi, 10(7), 1818-1823.
• Reddy, UM, Page, GP ve Saade, GR (2012). Fetal ölümün değerlendirilmesinde DNA mikrodizilerinin rolü. Amerikan Kadın Hastalıkları ve Doğum Dergisi, 207(4), 279–288.

• Rey, E., Kahn, SR, David, M. ve Shrier, I. (2003). Trombofilik bozukluklar ve fetal kayıp: Bir meta-analiz. Lancet, 361(9361), 901–908.
• Saravelos, SH, ve diğerleri (2008). Uterin anomalilerinde gebelik kaybı örüntüsü. Reproductive BioMedicine Online, 17(1), 134-138.
• Stephenson, MD, Awartani, KA, & Robinson, WP (2002). Tekrarlayan düşükleri olan çiftlerin düşüklerinin sitogenetik analizi: Bir vaka kontrol çalışması. İnsan Üremesi, 17(2), 446–451.
• Thangaratinam, S., ve diğerleri (2011). Tiroid otoantikorları ve düşük riski. British Medical Journal, 342, d2616.
• Xu, Y., Li, L., Zhang, H., ve diğerleri (2020). Tekrarlayan gebelik kaybında tüm ekzom dizilemesinin klinik uygulaması. Klinik Tıp Dergisi, 9(4), 1156.